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宿主對微生物感染的防御是物種生存的最基本先決條件之一，其重要性與能量攝入和生命繁殖相當。但是，免疫反應也會對宿主造成嚴重損害并消耗大量能量。因此，大多數免疫機制都是可誘導和嚴格調節的。對于人體有效抵抗感染，可以為對免疫損傷（例如中樞神經系統（CNS））高度敏感的組織提供全面且周到的保護非常重要。像人體中的其他組織和器官一樣，大腦也面臨病毒感染的風險，一旦發生后，后果通常會更加嚴重。但是，我們目前對腦中神經元細胞如何抗擊病毒感染的基本生物學問題仍然非常有限，并且沒有發現神經元獨有的抗病機制。

單純皰疹病毒（HSV）是一種廣泛的神經性雙鏈DNA病毒。根據統計數據，有50％至80％的成年人對血清學測試呈陽性，這是全球巨大的公共衛生挑戰。 HSV的原發性感染通常發生在上皮細胞中，然后進入感覺神經以建立潛在的感染狀態。單純皰疹病毒感染會引起諸如生殖器皰疹和病毒角膜炎之類的癥狀，并且還被認為與阿爾茨海默氏病和帕金森氏病有一定的關系。幸運的是，盡管大多數人是皰疹病毒的攜帶者，但大多數人并未表現出明顯的疾病癥狀。為什么HSV作為神經嗜性病毒不會引起大多數攜帶者的腦感染？大腦中有一個神秘的監護人嗎？這些問題的答案仍然是一個謎，因此有必要就神經元細胞針對病毒的機制進行系統研究。

2024年7月24日，丹麥的上海jiotong大學的Cai Yujia團隊和Aarhus大學的S?renR Paludan共同出版了自然界的突破性研究結果（上海Jiaotong University是第一個單元），其主題為“ TMEFF1是“ TMEFF1是神經元的限制性限制因子for Herspes for Herspes virus”。這項研究使用了全基因組CRISPR篩選技術，發現由神經元細胞專門表達的TMEFF1蛋白對中樞神經系統中的單純皰疹病毒HSV具有顯著的限制作用。這項研究首次報道了與干擾素系統無關的神經元唯一抗病毒因子，為研究大腦的抗病毒免疫機制提供了新的觀點。

研究小組在人類干細胞衍生的神經元中發現TMEFF1的敲低導致HSV-1復制顯著增加，并觸發神經元死亡。在TMEFF1敲除的小鼠模型中，腦神經元中的病毒載量顯著增加，表現為大腦對HSV-1感染的敏感性的顯著增加，這在外周組織中未觀察到這一點（圖1）。這些表明，作為神經元特異性限制因素，TMEFF1在控制HSV-1復制和防止腦感染中起著關鍵作用。

圖1：CRISPR庫在體外對TMEFF1抗病毒效應的篩選和驗證

進一步的研究表明，TMEFF1表達不受經典干擾素和炎癥細胞因子的調節。盡管已經發現了許多HSV-1限制因子，例如MXB，IFI16和PML核蛋白，但這些因素對病毒DNA進入，轉錄和DNA復制的過程作用。共同的特征是它們都受干擾素調節，并且它們都沒有在神經元中特別表達。這項研究首次報告了獨立于干擾素系統的神經元獨有的HSV-1限制因子。該研究還發現，TMEFF1通過與病毒的膜入口受體nectin-1和非肌動蛋白重鏈IIA/B進行相互作用來防止病毒進入膜，它們可以同時干擾HSV-1 GD蛋白質介導的病毒結合階段和HSV-1 GB蛋白介導的病毒式融合階段（其中2）。這種雙重防御機制反映了中樞神經系統以外的HSV-1（一種極為常見的病毒）的關鍵重要性，以維持宿主的健康和功能。

圖2 TMEFF1在中樞神經系統神經元中限制HSV-1的作用模型

抗感染免疫反應必須在消除病原體和免疫損傷之間找到微妙的平衡。特別是對于大腦高度敏感的部分，不受控制的先天和適應性免疫反應可能會帶來毀滅性的后果。這項研究不僅首次揭示了神經元特異性的免疫機制，而且還提供了了解大腦中最佳抗病毒免疫機制的重要線索。研究認為，大腦中最好的抗病毒免疫機制是先天免疫和干擾素驅動免疫的結合。先天免疫會立即做出反應，建立和增加感染閾值；盡管干擾素驅動的免疫力雖然更強大，但仍會導致組織損傷。因此，這種組合提供了一種平衡狀態，可將病毒感染引起的中樞神經系統造成的傷害最小化。

此外，在這項研究中，基于TMEFF1抗病毒作用的機制，發現TMEFF1衍生的多肽具有有效抗HSV感染的功能。因此，這些發現還為新的抗病毒治療策略的制定貢獻了新的目標，這些策略有望幫助開發新的HSV藥物，并且對公共衛生和醫學研究具有重要意義。

該論文的共同作者是上海何喬大學系統生物醫學科學研究所的Cai Yujia教授和Aarhus University的S?renR Paludan教授。 Dai Yao是System System Biomedical Sciences的Cai Yujia研究小組的博士生，Aarhus University的S?ren教授S?ren教授的Manja Idorn博士是本文的共同作者的Manja Idorn博士。上海Jiaotong大學的Pan Xiaoyong，Zhu Jinwei，Dalintai，Dalintai，Lu Qing以及Cai Yujia研究團隊的Jiang Zhuofan，Zhong Yiye和Zhang Shuhui，也為這項研究完成了重要的貢獻。這項研究由兩個國家自然科學基金會項目（批準號：31971364; 32370148）資助。

這項研究的靈感來自于2016年從事病毒載體和基因編輯研究的凱尤吉亞博士之間的隨意對話，后者發現索倫教授在丹麥工作時從事免疫學研究。 Cai Yujia提出，由于病毒和宿主之間有許多未知數，為什么我們不使用基因編輯和篩選工具系統地檢查它？肯定會有新發現！ S?ren的答案也很簡單，我恰好在這里有很多HSV。雙方擊中了它。盡管該論文已成功發表網校頭條，但研究過程充滿了困難和挑戰，這花費了整整8年。自2017年返回中國以來，Cai Yujia博士克服了諸如資金不足和人員短缺等困難。最終鎖定目標分子TMEFF1花了兩年時間，然后對其進行研究。對純粹科學問題的好奇心一直是驅動Cai Yujia團隊繼續前進的最大動力。整個研究周期都很長，并且面臨許多挑戰。在中國，丹麥和美國之間的跨境協調herpes是什么意思，世界各地的多團隊合作以及跨學科的交流之后，已經解決了大腦的獨特抗病毒藥謎團，這是關于大腦如何抗擊病毒感染的最基本的生物學問題之一。

專家評論

Zhao Guoping（中國科學院的院士和中國科學院合成生物學主要實驗室主任）

Cai Yujia和S?ren等人的研究。發現并確定了從未發現的病毒限制因子TMEFF1，主要在神經元細胞中表達。該因子通過雙重保險機制阻止病毒進入細胞，該機制與皰疹單純皰疹病毒（HSV）受體nectin-1和非肌肉肌球蛋白鏈（NMHC）IIA/b結合。因此，它在病毒感染的第一次，即病毒進入膜階段起著限制性作用。 TMEFF1與大多數已知的限制因素不同。它與干擾素（IFN）系統的經典先天免疫反應和調節無關。它通過固有的，不可誘導的作用機制發揮作用，該機理有利于神經元在遇到HSV病毒感染時盡快反應herpes是什么意思，并且對維持大腦和神經元的健康具有重要意義?？紤]到世界各地有數十億人感染了單純皰疹病毒，TMEFF1研究對全球公共衛生具有重要意義。

研究小組通過整個基因組CRISPR篩查技術成功地發現了TMEFF1（一種抗病毒因素），證明了基因組編輯技術在病毒學研究中的應用潛力。此外，研究人員還基于TMEFF1的抗病毒機制發現了一種抗病毒多肽。該多肽具有潛在的臨床應用前景，并可能成為未來抗病毒藥物開發的重要方向。

TMEFF1的發現豐富了我們對大腦抗病毒機制的理解，有助于我們了解大腦如何消除病毒感染并避免對免疫細胞損害的“微妙平衡”，并為未來的預防性和治療方法提供了新的科學基礎，這在HSV中具有重要意義，這在科學和轉化方面具有重要意義。這項研究不僅是病毒學領域的主要突破，而且是神經科學和免疫學的重要相交，為人類健康的原因做出了重要貢獻。

Li Bin（上海Jiotong大學的杰出教授和上海免疫學研究所的科學研究副主任）

單純皰疹病毒I型（HSV-1）是一種高度流行的神經嗜性雙鏈DNA病毒，在約50-80％的成年人中是血清陽性的。 HSV-1感染會引起嘴唇上的皰疹，也可能引起視覺炎的角膜炎。在特殊情況下，HSV-1感染可以從周圍神經進入中樞神經系統，從而導致單純皰疹腦炎，而死亡率可能高達70％。即使患者治愈了，他在后期仍會面臨更高程度的神經后遺癥。作為人體最重要，最敏感的組織之一，中樞神經系統嚴格受到人類系統的保護，例如可以過濾一些侵襲某些病毒的血腦屏障。各種跡象表明，神經元可能具有獨特的抗病毒策略，可以直接限制病毒復制而無需激活炎癥反應。但是，仍然尚不清楚神經元用于發揮獨特的抗病毒功能的機制。

在這項研究中，Cai Yujia和其他研究人員首次通過全基因組CRISPR篩選報告了神經元特異性的HSV限制因子TMEFF1，并證實了TMEFF1在人類神經元中有效限制了由人神經元和由干細胞區分的TMEFF小鼠中病毒感染的功能，并闡明了其特異性的化學機械機制。 TMEFF1通過與介導病毒結合和融合的細胞表面受體相互作用，直接阻止病毒進入細胞的過程，從而盡快阻止病毒從神經元細胞中阻塞。有趣的是，與各種發現的干擾素（IFN）介導的病毒限制因子相比，TMEFF1表達不受IFN和炎癥細胞因子的調節，因此避免了過度的IFN造成的病理損害。這項研究的重要性在于將TMEFF1首次鑒定為神經元特異性的HSV限制因子，并發現其保護神經元免受病毒感染的作用機理。這項研究結果對人類對病毒的反應的研究和認知具有重要意義。

Cai Yujia的項目組

系統生物醫學研究所